上海遠(yuǎn)慕報(bào)道：Scripps研究所的科學(xué)家致力于研究細(xì)胞如何保持健康。近，他們驚訝地發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞防御自身免受氧化應(yīng)激等損傷的“抗氧化應(yīng)答”機(jī)制竟與細(xì)胞糖代謝有著千絲萬(wàn)縷的聯(lián)xi。
基于這項(xiàng)研究，科學(xué)家們找到了一種能激活抗氧化應(yīng)答的小分子，這是治療諸如慢性腎臟疾病、神經(jīng)變性和自身免疫疾病等氧化應(yīng)激疾病的全新途徑。文章發(fā)表在《Nature》雜志。
“這項(xiàng)研究表明，中心碳代謝和抗氧化之間存在明顯相互影響，”文章共同通訊作者、Scripps研究所助理教授Luke Lairson說(shuō)。“我們開(kāi)發(fā)的小分子以可逆的方式靶向糖酵解途徑以激活抗氧化反應(yīng)，這代表了一條開(kāi)啟這種保護(hù)性途徑的新策略。”
連接溝通的關(guān)鍵分子是KEAP1蛋白，它是細(xì)胞針對(duì)潛在破壞反應(yīng)的傳感器。當(dāng)有害活性分子積累時(shí)，KEAP1觸發(fā)抗氧化應(yīng)激反應(yīng)以清除它們。活性分子與許多疾病有關(guān)，從癌癥到自身性免疫疾病再到神經(jīng)系統(tǒng)疾病，科學(xué)家正在尋找靶向KEAP1控制細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)的方法。可惜的是，盡管一種直接靶向KEAP1 的“共價(jià)”機(jī)制可以取得良好效果，但這種方法具有潛在影響其他蛋白和引發(fā)副作用的風(fēng)險(xiǎn)。
為了尋找激活這一途徑的替代機(jī)制，Scripps研究所的科學(xué)家決定采用基于化學(xué)遺傳學(xué)的方法尋找KEAP1的非共價(jià)激活劑。“我們首先在一個(gè)無(wú)偏差的基于細(xì)胞的篩查系統(tǒng)中尋找激活這一通路的分子，然后追溯它的靶點(diǎn)和作用機(jī)制，終，找到了這個(gè)全新的機(jī)制。”
這個(gè)關(guān)鍵的分子名為CBR-470-1，隨后由Scripps研究所非盈利藥物發(fā)現(xiàn)部門(mén)的科研人員進(jìn)行了優(yōu)化。
“這是用于說(shuō)明如何在細(xì)胞水平上篩選活性分子的良好例子。以不偏不倚的方式詢問(wèn)細(xì)胞內(nèi)所有分子，而不止是針對(duì)特定蛋白，既能提供新生物學(xué)見(jiàn)解，又能帶來(lái)潛力新藥，”文章共同通訊作者Peter Schultz博士說(shuō)。
CBR-470-1和其類(lèi)似物帶來(lái)了驚人的結(jié)論：KEAP1是通過(guò)一部分細(xì)胞對(duì)葡萄糖的反應(yīng)機(jī)制（糖酵解）被修飾的。
“你可以說(shuō)兩個(gè)途徑是相互溝通的，”Bollong說(shuō)。“這是從未被發(fā)現(xiàn)的。”
他們的合作伙伴，芝加哥大學(xué)的Raymond Moellering博士此前發(fā)現(xiàn)，KEAP1的激活是通過(guò)一種前所未知的翻譯后修飾機(jī)制產(chǎn)生，利用這種修飾，細(xì)胞可以靈活地改變已經(jīng)生產(chǎn)出來(lái)的蛋白質(zhì)的功能。
CBR-470級(jí)聯(lián)分子抑制中心碳代謝酶，導(dǎo)致內(nèi)源性代謝產(chǎn)物積累，這些代謝產(chǎn)物進(jìn)而對(duì)KEAP1進(jìn)行修飾。
研究人員對(duì)一種類(lèi)似于紫外線損傷的小鼠模型進(jìn)行細(xì)胞應(yīng)激體內(nèi)實(shí)驗(yàn)。結(jié)果表明類(lèi)似物CBR-470-2比初兩種分子更具生物可利用性。這種機(jī)制不僅適用于組織培養(yǎng)，而且在成年小鼠體內(nèi)依然成立。
“全身遞送該化合物，機(jī)體耐受性良好，且對(duì)疾病進(jìn)程具有有益影響，”Lairson說(shuō)。
目前，CBR-470級(jí)聯(lián)分子在概念上可作為KEAP1的非共價(jià)類(lèi)候選藥物。展望未來(lái)，Bollong實(shí)驗(yàn)室正在尋找靶向抗氧化反應(yīng)的其他有前途的候選藥物。“我們也在其他模型中測(cè)試了這種機(jī)制，試圖證明在什么條件下激活這種反應(yīng)可能是有用的，”Bollong說(shuō)。
